注意缺陷多动障碍(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder,ADHD)治疗的相关研究进展迅速,现有可供临床选择的 ADHD 干预手段种类繁多,究竟哪一种干预策略能够带来更好的收益?在临床实践中又该如何精确用药?

本文选取了近年来 ADHD 的治疗相关的文献报道,以使读者对 ADHD 的治疗进展有更多的了解。

01

文献:Caye, A., Swanson, J. M., Coghill, D., & Rohde, L. A. (2019). Treatment strategies for ADHD: an evidence-based guide to select optimal treatment. Mol Psychiatry, 24(3), 390-408.

该综述基于循证依据,旨在评估各类ADHD干预策略的综合收益。综述指出, 不同种类的 ADHD 治疗药物,虽然经由的微观突触层面的生理药理机制各不相同,但均能在短期内作用到更为广泛的神经认知网络。

相较于其他精神科药物,精神兴奋剂可得到更好收效(大多数 RCT 研究认为精神兴奋剂是目前最有效的 ADHD 临床用药), 足剂量该类药物可在约 1h 内迅速起效,治疗效果持续时间也较为可观,如长期维持服用,这种药物效果至少可持续 1 年(期间可能需要适当增加剂量以维持),这也提示精神兴奋剂具有较好的安全性和耐受性。

ADHD 非药物治疗手段主要包括行为和心理社会治疗、认知训练、神经反馈疗法、膳食调节等。心理社会干预尤其对低年龄儿童和轻症患者有效,也可作为药物治疗的辅助手段。综述强调, 治疗方案的最佳选择需要依赖于决策共享方案(shared decision-making process),即医生及其患者间保持疾病信息的充分共享。临床医生在选择治疗方案时需要纳入考虑的因素主要有:患者年龄、疾病严重程度以及其他共病。此外,针对患者的常规医疗随访也不可忽视。

结论:精神兴奋剂为 ADHD 临床治疗一线首选药物,但 ADHD 的治疗还需要非药物手段。同时,治疗方案的选择需要注意个体异质性,保证医患之间对疾病信息的共享互通。

02

文献:Ching, C., Eslick, G. D., & Poulton, A. S. (2019). Evaluation of Methylphenidate Safety and Maximum-Dose Titration Rationale in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Meta-analysis. JAMA Pediatr, 173(7), 630-639.

既往关于兴奋剂用于 ADHD 治疗的剂量滴定研究尚难以指导临床实践,然而,一些临床指南对相关药物的使用剂量却有明确限制。保守考虑药物使用剂量,很可能导致一线医师在使用剂量滴定办法治疗患者时畏手畏脚,往往在未能滴定到最佳治疗剂量的情况下便停止向上滴定。

这项 mete 分析检索了 MEDLINE (1946-2019.04.01)、 Embase (1974-2019.04.01)和 PsycINFO (1806-2019.04.01)数据库,纳入了所有研究对象为 18 岁以下 ADHD 儿童患者、使用剂量滴定办法确定哌甲酯治疗剂量的 RCT 研究。

用于分析的研究中,有 11 项 RCT 研究(试验/对照样本量= 1304/887 )、 38 项队列研究(样本量 5524 )。研究发现,样本使用的哌甲酯最大剂量由 0.8 mg/kg/d 至 1.8 mg/kg/d 不等,常见不良反应有失眠(OR=4.66,95%CI=[1.99,10.92],P<0.001)、厌食(高于对照组 5.11 倍,95%CI=[1.99,13.14],P<0.001)、腹痛(高于对照组 1.9 倍,95%CI=[0.77,4.77],P=0.16)和头痛(发生率14%,95%CI=[10%,20%],P<0.001)。

结论研究推荐最大剂量范围内的哌甲酯临床应用(0.8-1.8mg/kg/d),该剂量范围内未发现致命性不良反应的发生。关于哌甲酯临床应用剂量的相关信息,仍需要进一步研究。

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文献:Perugi, G., Pallucchini, A., Rizzato, S., Pinzone, V., & De Rossi, P. (2019). Current and emerging pharmacotherapy for the treatment of adult attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Expert Opin Pharmacother, 20(12), 1457-1470.

ADHD 成年患者常共病情绪失调 (emotional dysregulation,ED)以及其他精神障碍。 本研究综述了既往关于 ADHD 共病 ED 、神经发育障碍、双相障碍 (bipolar disorder,BD) 和焦虑障碍 (anxiety disorders,ADs) 的药物治疗研究,并提出了若干专家观点,以引导临床治疗实践。

研究提出, ADHD 患者共病 ED 在临床上较为常见,可予兴奋剂及阿托西汀药物治疗。对成人 ADHD 共病其他神经发育障碍的研究较少。目前认为,兴奋剂似乎是治疗 ADHD 最安全有效的药物,且不会加重共病神经发育障碍的核心症状。 ADHD 共病 BD 时,单独治疗 BD 可能会导致 ADHD 症状的残留,针对此类患者,应当先治疗 BD ,在患者心境稳定后再予 ADHD 药物和心境稳定剂联合药物治疗。

结论:兴奋剂似乎是目前已知的最安全有效的 ADHD 治疗药物。兴奋剂和阿托西汀可治疗 ADHD 共病ED。处理 ADHD 共病 BD,应先针对 BD 治疗,待患者心境稳定后再予 ADHD 药物和心境稳定剂联合治疗。

04

文献:Myer, N. M., Boland, J. R., & Faraone, S. V. (2018). Pharmacogenetics predictors of methylphenidate efficacy in childhood ADHD. Mol Psychiatry, 23(9), 1929-1936.

药物代谢与个体基因多态性存在广泛关联,本 meta 分析纳入了 36 项旨在探讨哌甲酯治疗收益和患者基因多态性间关联的研究(3647名ADHD儿童患者),研究 涉及到包含 SLC6A2,SLC6A3,COMT,DRD4 和 ADRA2A 在内的与哌甲酯药物代谢相关的五个基因

结论:本研究为 ADHD 精准治疗提供了理论依据,研究证实了基因的多态性可通由药物代谢途径影响到患者服用哌甲酯的临床效果。

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文献:Cortese, S., Adamo, N., Del Giovane, C., Mohr-Jensen, C., Hayes, A. J., Carucci, S., Cipriani, A. (2018). Comparative efficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivity disorder in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry, 5(9), 727-738.

目前,临床对 ADHD 药物的具体风险收益尚未认识清楚,而不同指南对于不同年龄段的 ADHD 患者的首选用药意见尚不一致。 本研究旨在评估 ADHD 口服用药在不同年龄段的有效性和耐受性,涉及患者群包括儿童、青少年和成人。

研究检索了既往关于 安非他明(包括甲磺酸赖氨酸安非他明)、阿托西汀、安非他酮、可乐定、胍法辛、哌甲酯和莫达非尼治疗 ADHD 的 RCT 研究,最终纳入 81 例儿童和青少年研究、 51 例成人研究以及 1 例包含上述所有患者群体的研究。

对治疗 12 周时的药物有效性分析纳入了 1068 名儿童和青少年患者以及 8131 位成人患者。 在儿童和青少年患者中,基于 ADHD 的核心症状评分发现,所有纳入药物的有效性均优于安慰剂。基于教学老师对患者的评分,则仅有哌甲酯和莫达非尼相较于安慰剂有显著收效。在成人患者中,除外莫达非尼,安非他明、哌甲酯、安非他酮和阿托西汀均优于安慰剂疗效。

药物耐受性方面,安非他明在儿童青少年群体和成人群体中均劣于安慰剂,而胍法辛仅在儿童青少年群体中劣于安慰剂,阿托西汀、哌甲酯和莫达非尼在成人群体中劣于安慰剂。对非安慰剂对照试验数据的分析显示,药物有效性间存在差别,安非他明在儿童青少年群体和成人群体中疗效均优于莫达非尼、阿托西汀和哌甲酯。

结论:综合药物有效性和安全性,此荟萃分析支持哌甲酯作为儿童青少年 ADHD 患者短期治疗的一线首选药物,对于成人 ADHD 患者,安非他明则可作为短期治疗的一线首选药物。

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文献: Chang, Z., Quinn, P. D., Hur, K., Gibbons, R. D., Sjolander, A., Larsson, H., & D'Onofrio, B. M. (2017). Association Between Medication Use for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Risk of Motor Vehicle Crashes. JAMA Psychiatry, 74(6), 597-603.

既往研究发现, ADHD 患者经历 MVCs (机动车碰撞, motor vehicle crashes )事件的风险更大,但 ADHD 治疗药物对 MVCs 风险的影响尚不清楚。

研究发现:ADHD 男性患者接受药物治疗期间比非药物治疗期间 MVCs 事件发生风险降低 38% ,而 ADHD 女性患者药物治疗期间 MVCs 事件发生率可降低 42% 。研究提示,如果 ADHD 患者在整个随访期间服用药物,高达 22.1% 的 MVCs 事件的发生是可以避免的。

结论:该研究显示, ADHD 患者服用药物期间 MCVs 事件发生风险将显著降低,这一发现有利于降低 ADHD 患者因 MVCs 引起的伤害和死亡风险。

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文献:Bonvicini, C., Faraone, S. V., & Scassellati, C. (2016). Attention-deficit hyperactivity disorder in adults: A systematic review and meta-analysis of genetic, pharmacogenetic and biochemical studies. Mol Psychiatry, 21(7), 872-884.

研究旨在综述既往 ADHD 候选基因关联研究以及药物遗传学和生物化学研究,为 ADHD 一线临床诊治工作提供理论指导。

研究共纳入 87 篇相关研究,有 61 篇候选基因关联研究, 5 篇药物遗传学研究和 21 篇生物化学研究。候选基因关联研究研究发现, 成人 ADHD 与 BAIAP2 基因间存在显著关联,而药物遗传学研究并未发现 SLC6A3 40-bp 与患者哌甲酯药物反应间的显著关联。生物化学研究发现, ADHD 成年患者与对照组间唾液皮质醇水平无显著差异,而 ADHD 成年患者血清二十二碳六烯酸( DHA )水平相较对照组而言则较低。

结论:BAIAP2 基因和 DHA 在成年 ADHD 患者的疾病发生发展过程中起到重要作用。对于 ADHD 相关的遗传学、药理学和生物化学方面的认识,未来还需要进一步研究。

08

动物研究发现,交感神经系统过度激活可导致骨量减少,而 ADHD 治疗用药兴奋剂可增加交感神经系统活性,由此或可影响 ADHD 患者的骨重建过程。因为 骨量累积过程是在成年早期完成的,评估兴奋剂对成长中儿童骨密度的影响便显得十分必要

本研究纳入 6489 名受试数据(受试平均年龄 13.6 岁,SD=3.6 岁), 159 名为兴奋剂使用者, 6330 名为非兴奋剂使用者。 兴奋剂使用者平均腰椎骨矿物质含量、平均腰椎骨矿物质密度以及平均股骨颈骨矿物质含量相较于对照组明显较低,股骨颈骨矿物质密度和股骨头骨质总量也提示类似结果。服用兴奋剂长达 3 个月甚至更长时间的患者,其腰椎骨矿物质含量和密度以及股骨颈骨矿物质密度相较于对照组降低明显。

结论:兴奋剂或可明显降低儿童和青少年 ADHD 患者骨密度,需要监测服用兴奋剂的 ADHD 患者骨量相关指标,防止相关并发症的出现。

小结

目前,ADHD 的治疗方法有多种,药物治疗是其中重要的一项。在药物治疗的过程中,医生需要帮助患者综合考虑各种因素,如药物种类、剂量、不良反应、患者的个人情况等,以选择合适的药物和剂量,尽量使患者得到最佳的治疗体验。ADHD 治疗药物的相关研究近年来也层出不穷,期待未来有更多的研究成果出现,更好地指导 ADHD 的临床用药。

责编:于洁、雷双霞

图片来源:站酷海洛

文档编号:DSPC-NP--20-04-0006

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